Archeologické nálezy starého opevnění ze 7. - 10. století, které byly v roce 1999 odkryty, dokazují souvislé osídlení této lokality již od raného středověku. Dnem vysvěcení nové školní budovy je 28. září 1884. Tehdy obecná a měšťanská škola navázala na tradici farních škol u sv. Mikuláše a u sv. Tomáše, které v tomto místě byly zaznamenány již ve 14. století. V roce 1918 po vzniku Československé republiky nese ústav název "Chlapecká a dívčí škola v Josefské ulici".
Po 2. světové válce pokračuje vyučování v obecné a měšťanské škole až do školního roku 1948/49, poté se škola stává školou národní, střední a nakonec osmiletou střední školou. V roce 1958 se mění její statut na základní devítiletou školu. Ve školním roce 1993/94 je v budově základní školy zřízena i škola rodinná. 4. září 1995 zahajuje v budově základní školy výuku i nově zřízené osmileté gymnázium. Rodinná škola končí svou činnost v červnu 2000. V roce 2004 byly sloučeny základní škola v Josefské ulici a základní škola v Karmelitské ulici. Nový název školy je Malostranská základní škola.
Budova školy v Karmelitské ulici se nachází v jedné z nejkrásnějších a historicky nejbohatších částí Prahy. Sousedí s chrámem Panny Marie Vítězné, který je znám díky zázračné sošce Pražského jezulátka, a s Vrtbovskou zahradou, která leží spolu s dalšími třemi zahradami na svahu Petřína a je považována za jednu z nejvýznamnějších a nejkrásnějších barokních zahrad.
Na pozemku naší školy byl v letech 1585-87 postaven podle C. Merhouta kostelík Mistra Jana Husa. Kostelík pak v roce 1628 koupili karmelitáni u Panny Marie Vítězné. Ti ho v roce 1654 zbořili a zřídili zde zahradu. Na území této zahrady byla podle plánů z roku 1835 postavena nová opatrovna dětí a v jejím těsném sousedství budova německého ženského ústavu. Dětská opatrovna je zakreslena na katastrálním plánu z roku 1842.
O dětské malostranské opatrovně se nějaké záznamy dochovaly v Archivu Hlavního města Prahy, ale v současné době ještě nejsou zpracovány a zaevidovány, a proto taky nejsou přístupné.
V lednu roku 1888 byl zde otevřen chlapecký útulek u sv. Mikuláše. Za dobu svého trvání byl několikrát přestěhován. Poslední zápis se datuje na školní rok 1916-1917, další osud útulku u sv. Mikuláše není z jiných pramenů znám.
Přeměnou bývalého názvu „ útulek“ zde poté vznikla Družina školní mládeže.
Dne 23. listopadu 1950 byla založena zdejší škola pod názvem 4. národní škola v Praze 1. V roce 2004 vznikla současná podoba školy Malostranská základní škola, sloučením základní školy v Josefské ulici a základní školy v Karmelitské ulici.